miércoles 28

Criomicroscopía electrónica al rescate: estudiando la maquinaria intracelular que cuida de nuestro ADN y nos protege del cáncer

Posteado por "la Caixa" el 28/08/2019

Post escrito por Rafael Fernández-Leiro y Óscar Llorca, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas.


Imagen: Tom Ellenberger, Washington University School of Medicine in St. Louis.

En este post del blog CaixaCiencia hemos invitado a los investigadores Rafael Fernández-Leiro y Óscar Llorca, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), para que nos expliquen uno de los temas punteros en la investigación del cáncer: la reparación del ADN. Este fue el tema del CNIO-”la Caixa” Frontiers Meeting del pasado mes de mayo, un evento que reunió en Madrid a investigadores de todo el mundo líderes en este campo.

En el interior de las células que forman los tejidos del cuerpo humano tienen lugar multitud de procesos de enorme complejidad, desde la protección frente a patógenos hasta la copia y reparación de daños de nuestro material genético. La mayor parte de estas actividades la realizan grandes complejos macromoleculares donde un conjunto de proteínas se asocia para realizar, como si fueran máquinas, tareas de distinta índole.

Son de especial interés los complejos macromoleculares que mantienen la integridad del genoma. Nuestro ADN contiene toda la información necesaria para el correcto funcionamiento celular, pero esta debe ser leída (transcripción) y copiada (reproducción) sin errores. Además, esta información sufre constantemente daños generados por la exposición a agentes del ambiente (físicos como radiaciones, y químicos como el tabaco), así como a productos del metabolismo de las células. 

Por suerte, contamos con una red de complejos macromoleculares capaces de reconocer el daño en el ADN y corregirlo. Sin embargo, cuando fallan, fundamentalmente porque las proteínas contienen una mutación que impide su normal funcionamiento, los errores se acumulan y pueden desembocar en cáncer y otras enfermedades. De hecho, la falta de una correcta reparación de los daños en el genoma es un paso necesario para la supervivencia del tumor.

Un ejemplo de la importancia de estos sistemas de protección del ADN y de cómo pueden inspirar nuevas terapias es el caso de las proteínas BRCA1 y BRCA2, que tienen una gran relevancia en la predisposición al cáncer de mama y al de ovario familiar. BRCA1 y BRCA2 son dos proteínas que participan en la respuesta de la célula ante lesiones en el ADN. Gracias a que sabemos que las células con mutaciones en BRCA1 y BRCA2 son especialmente sensibles a la inhibición de PARP, una enzima implicada en la reparación del ADN, se han aprobado inhibidores de la proteína PARP para el tratamiento de algunos tipos de tumores de mama y ovario. 

Los beneficios de comprender los detalles de la maquinaria celular encargada de copiar y cuidar nuestro genoma son muchos, pero hacerlo es una tarea extraordinariamente complicada. Estos complejos macromoleculares se encuentran en cantidades pequeñas y, además, sus estructuras son flexibles y se mueven como parte de su propio mecanismo de acción.


Figura cedida por: Rafael Fernández-Leiro y Óscar Llorca

Tradicionalmente, para poder estudiarlos era necesario obtener grandes cantidades de las proteínas implicadas y conseguir que estas formasen cristales para luego poder analizarlos mediante técnicas de difracción de rayos X. Pero estas metodologías presentan limitaciones cuando se trata de grandes complejos macromoleculares o de proteínas muy flexibles y dinámicas. 

En los últimos años, otra técnica, la criomicroscopía electrónica (crio-ME) ha revolucionado el mundo de la biología. Mediante crio-ME podemos ahora observar directamente grandes complejos macromoleculares utilizando cantidades relativamente modestas de material y determinar su estructura tridimensional con detalle atómico. Y con esta visión de detalle, han surgido también nuevas preguntas. La revolución es de tal magnitud que los investigadores que lideraron estos desarrollos compartieron el premio Nobel de química en 2017.  

Vivimos un momento excitante y por eso el CNIO ”la Caixa” Frontiers Meeting, celebrado en mayo de este año, estuvo impregnado de entusiasmo y fascinación por los avances conseguidos en un tiempo tan corto. La reunión acabó con un buen sabor de boca, y una cierta sensación de vértigo por la velocidad a la que puede mejorar nuestro conocimiento y por el reto de utilizar estos avances para diseñar nuevas estrategias terapéuticas en cáncer.

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