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La reproducción del Plasmodium, una de las claves para erradicar la malaria

Posteado por CaixaCiencia el 24/04/2020

Según el informe mundial sobre la malaria de la OMS, en 2018 esta enfermedad afectó a más de 200 millones de personas y mató a más de 400.000.  El 93 % de los infectados viven en África, y entre estos, los niños menores de 5 años y las mujeres embarazadas son las poblaciones más vulnerables. A escala global, se estima que aproximadamente la mitad de la población mundial vive en riesgo de malaria.

Hoy, Día Mundial de la Malaria, hablamos con Alfred Cortés, investigador ICREA en el  Programa de Malaria del Instituto de Salud Global de Barcelona (ISGlobal). Cortés, que lidera un proyecto seleccionado en la Convocatoria de Investigación en Salud 2019 de la Fundación ”la Caixa”, está estudiando el ciclo de vida de Plasmodium falciparum, la especie responsable de la mayoría de las manifestaciones más graves de malaria. Con él, hablamos de su proyecto y de otros programas contra la malaria, así como sobre los efectos de la pandemia de COVID-19 en la lucha contra esta enfermedad.

El ISGlobal, un centro impulsado por la Fundación ”la Caixa”, es un referente internacional en la investigación de la malaria, que desarrolla en diferentes frentes. Con estudios epidemiológicos, evalúa su impacto en la salud y en la economía de los países más afectados para poder así mejorar la prevención y el diagnóstico. Por otra parte, su investigación clínica persigue comprender mejor la biología del Plasmodium, el parásito unicelular que provoca la enfermedad, así como su interacción con el huésped y la respuesta inmunitaria de las personas.

El Plasmodium falciparum puede reproducirse tanto sexual como asexualmente. En el torrente sanguíneo, la mayoría de estos parásitos se multiplican asexualmente. Sin embargo, algunos de ellos se convierten a la forma sexual y son precisamente estos los que podrán infectar al mosquito Anopheles que, posteriormente, transmitirá la enfermedad a otros humanos. Por eso, Cortés estudia el proceso de conversión de la forma asexual a la sexual para, en un futuro, evitarlo y, de esta manera, frenar el contagio.

¿Qué han descubierto sobre este cambio del parásito asexual al sexual? 

El foco de nuestra investigación es entender a escala molecular la conversión sexual en los parásitos de la malaria. Nuestros resultados, algunos preliminares y otros ya publicados, nos permiten generar una hipótesis sobre qué evento, a escala molecular, determina que el parásito se convierta a la forma sexual. Esta hipótesis es compleja e involucra muchos elementos:  procesos estocásticos, cambios epigenéticos en la cromatina, los genes AP2-G y GDV-1, y un RNA no codificante. Como todas las hipótesis, esta evoluciona en función de los resultados que vamos obteniendo.

No parece una tarea fácil. Entiendo que el objetivo final justifica los esfuerzos, ¿no?

Sí, claro. Esperamos entender cómo un parásito que mata a medio millón de humanos cada año “toma la decisión” más importante en su ciclo de vida: ¡seguir multiplicándose en el mismo humano o intentar transmitirse a otro a través de un mosquito! Esta “decisión” determina el balance entre síntomas clínicos y transmisión de la enfermedad.

Para este estudio crearon una línea de parásitos transgénicos que adquieren fluorescencia cuando se convierten a la fase sexual. Para ello, les introdujeron el gen de una proteína fluorescente derivada de un coral marino y la asociaron a la secuencia de un gen del Plasmodium que solo está activo en las formas sexuales del parásito.

Efectivamente. Es una herramienta muy habitual en los estudios de biología molecular. Generamos una cepa transgénica del parásito marcando moléculas con esta “etiqueta” fluorescente. Esta cepa en concreto nos ha facilitado muchísimo el estudio de la conversión sexual. Por ejemplo, nos ha permitido determinar en qué condiciones aumenta la tasa de conversión, es decir, la cantidad de parásitos que pasan de la fase asexual a la fase sexual. Este es el momento en el que, como decíamos, el parásito “decide” transmitirse y contagiar a otro huésped.


Parásitos de la malaria que expresan una proteína roja fluorescente bajo el control de un gen llamado gexp02. Se observan bajo un microscopio de fluorescencia. Crédito: Harvie Portugaliza. ISGlobal.

¿Y sabemos ya qué tasa hace posible la transmisión?

En condiciones naturales, se estima que está alrededor de un 1 %. O sea, la mayoría de los parásitos siguen multiplicándose de manera asexual en la sangre y contribuyen a producir los síntomas clínicos. Solo 1 de cada 100 se convierte en estadios que pueden transmitirse a un mosquito y después a otro humano. ¡Son pocos, pero importantísimos, porque sin ellos la malaria no se transmitiría! Además, sabemos que en ciertas condiciones esta tasa podría ser mayor y, por lo tanto, se podría acelerar la transmisión. Sin embargo, esto todavía no está bien definido debido a las dificultades para determinar la tasa de conversión en infecciones naturales.

¿Se sabe en qué condiciones podría aumentar esta tasa de reproducción sexual?

Otros investigadores han demostrado que la escasez de un lípido habitual en la sangre humana puede aumentar la conversión sexual. El parásito, al detectar esta escasez en su hospedador, invierte más recursos en transmitirse a otro humano vía mosquito. Nosotros recientemente hemos visto que algunos fármacos podrían matar al parásito. Pero, a bajas concentraciones, pueden aumentar hasta cinco veces la tasa de conversión. Es decir, con estos fármacos se puede curar al paciente, pero en algunas condiciones este también podría transmitir más la enfermedad a otras personas.

¿Se pueden desarrollar fármacos que no produzcan este efecto? ¿Es decir, que simplemente impidan el paso a la fase sexual del Plasmodium y así la infección?

Todavía no estamos en la fase de desarrollar fármacos que interfieran en el proceso. Primero tenemos que entenderlo mejor para así para diseñar la estrategia más adecuada. A priori, los fármacos que alteran los estados epigenéticos de los genes, promoviendo que se activen o se silencien, serían buenos candidatos.


Parásitos que tienen los mismos genes pero los expresan de manera distinta debido a diferencias epigenéticas. Crédito: Anastasia Pickford. ISGlobal.

Su proyecto recibió una ayuda de la Convocatoria en Salud 2019 de la Fundación ”la Caixa”. ¿Hasta qué punto ha sido importante esta ayuda para su investigación? 

Esta ayuda ha sido clave. Sin apoyos de esta importancia es muy difícil abordar con garantías un proyecto para descifrar un mecanismo tan complejo. Esta ayuda nos permite contribuir a primer nivel en la escena internacional.

ISGlobal, el centro donde trabaja, está también desarrollando otras estrategias terapéuticas para erradicar, a medio o largo plazo, la malaria. Entre ellas, ha colaborado directamente en el desarrollo de la primera vacuna contra esta enfermedad, la RTS, S.

Sí, desde ISGlobal y el CISM en Mozambique, con el que tenemos una larga historia de trabajo conjunto y estrecha colaboración, lideramos algunos de los primeros ensayos clínicos de fase 2 que han demostrado que esta vacuna puede conferir protección parcial contra la malaria en zonas endémicas. Con ellos, también hemos participado en un ensayo clínico de fase 3 que involucró numerosos centros de investigación en África y otros continentes. Además, ISGlobal está investigando los mecanismos inmunológicos por los que esta vacuna protege a algunos individuos y no a otros. Esto puede ayudar a mejorarla.

¿Lograremos erradicar la malaria, o quizás este objetivo esté más lejos de lo que nos gustaría?

Esperamos que algún día podremos erradicar la malaria, pero seguramente requerirá herramientas de las que ahora mismo no disponemos. Una vacuna con una efectividad próxima al 100 % nos permitiría conseguirlo. Y fármacos que confieran protección contra el parásito durante un tiempo largo, o eviten su transmisión, también podrían ayudar muchísimo.

Entendiendo mejor la biología del parásito y las respuestas inmunológicas podremos mejorar el desarrollo de nuevos fármacos y vacunas. Aunque también se podrían hacer grandes progresos hacia la erradicación de la malaria de una manera conceptualmente mucho más simple, pero prácticamente más difícil: mejorando los sistemas de salud de los países donde es endémica.

La pandemia de la COVID-19 a la que nos enfrentamos actualmente ¿puede afectar a los programas de erradicación de la malaria en África?

Es totalmente lógico que ahora se dediquen muchos recursos a combatir la COVID-19. Todavía es temprano para saber si esto irá asociado a un aumento de los fondos totales destinados a investigación, o a una reducción de los fondos dedicados a otras enfermedades. Lamentablemente, temo que para muchos financiadores la opción escogida será la segunda. Si es el caso, sin duda habrá una repercusión negativa sobre la lucha contra enfermedades como la malaria.

¿Y la propia enfermedad? ¿Existe alguna evidencia de que la COVID-19 o los aspectos sociales de la pandemia puedan provocar más muertes por malaria?

No conozco ningún estudio que indique una interacción directa entre los parásitos de la malaria y el virus causante de la COVID-19. Sin embargo, cualquier situación que debilite los ya frágiles sistemas de salud de los países donde la malaria es endémica provocará una mayor mortalidad. Esto ya pasó con la reciente epidemia de ébola en África occidental, donde el colapso del sistema sanitario resultó en un incremento de la mortalidad por otras enfermedades. Además, es probable que en zonas endémicas de malaria la COVID-19 afecte especialmente al personal sanitario, como ha ocurrido en prácticamente todos los países. Recordemos que la malaria es una enfermedad curable; si el paciente recibe el tratamiento adecuado antes de que se produzcan complicaciones graves, en la inmensa mayoría de los casos se recupera sin secuelas. Sin embargo, si el sistema sanitario está colapsado debido a bajas del personal, muchos casos de malaria no serán tratados a tiempo, con el consecuente riesgo de complicaciones graves e incluso muerte.

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